近日，我校生命与环境科学学院邱猛生教授团队在Science子刊Science Advances在线发表了一篇题为”Nzf2 promotes oligodendrocyte differentiation and regeneration via repressing HDAC1-mediated histone deacetylation”的研究性论文。论文阐释了神经锌指蛋白Nzf2通过拮抗HDAC1介导的组蛋白去乙酰化从而促进OLs分化和髓鞘修复的新机制，是治疗脱髓鞘神经退行性疾病的新靶点。

脊椎动物中枢神经系统中，由少突胶质细胞（oligodendrocytes, OLs）形成的髓鞘包饶轴突，是神经冲动沿着轴突快速准备传导的保证，同时为神经元提供营养和支持。髓鞘的损伤及修复障碍与多种神经退行性疾病的发生密切相关。少突胶质细胞由少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells, OPCs）分化而来。OPCs是负责髓鞘修复的关键角色。复髓鞘失败的瓶颈问题是OPCs不能分化为OLs。因此，寻找和鉴定促进OLs分化的关键靶点，对启动髓鞘再生以治疗神经系统脱髓鞘疾病至关重要。

在该成果中，研究人员通过单细胞测序结合体内表达分析，发现神经锌指蛋白Nzf2特异性表达于OPCs和新分化的OLs中。Nzf2基因敲除造成OLs分化的延迟。Nzf2过表达不仅能显著诱导OLs的提前分化，更重要的是，可以有效促进脱髓鞘后病灶部位OLs的分化和髓鞘再生。进一步机制研究揭示，Notch-Nzf2-Nkx2.2轴在调控OLs分化和髓鞘发育的时间进程上扮演着核心调控通路的角色。随着OLs分化进程的启动，Notch信号通路活性逐渐减弱，为Nzf2的表达开启了窗口。Nzf2作为关键转录因子，通过特异性识别AAG/CTT序列结合到下游靶基因（包含Nkx2.2）的基因组区域，与周围环境中的HDAC1发生互作。这一互动过程巧妙地阻碍了HDAC1抑制复合体的组装，干扰了HDAC1的去乙酰化酶活性，导致染色质结构更为疏松，为靶基因的转录提供了有利条件，进而驱动了OLs的分化进程。该研究不仅深入阐述了Nzf2促进OLs分化及髓鞘修复的精细机制，还为全面洞悉OLs分化调控的复杂网络提供了新颖的视角，为开发针对脱髓鞘疾病（如多发性硬化症等）的新型治疗药物或创新疗法开辟了全新的思路。

生命与环境科学学院徐晓锋博士是该论文的第一作者，邱猛生教授为该论文的通讯作者。杭州师范大学为第一完成单位。该成果得到科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金和浙江省自然科学基金等的资助。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adf8405